Sumatriptano: Bula, uso, contraindicações e efeitos colateriais

2.1 Informações sobre dosagem

A dose recomendada de comprimidos de sumatriptano é 25 mg, 50 mg ou 100 mg. Doses de 50 mg e 100 mg podem proporcionar um efeito maior do que a dose de 25 mg, mas doses de 100 mg podem não proporcionar um efeito maior do que a dose de 50 mg. Doses mais altas podem ter um risco maior de reações adversas.

Se a enxaqueca não desaparecer 2 horas após a ingestão dos comprimidos de sumatriptano, ou retornar após uma melhora transitória, uma segunda dose poderá ser administrada pelo menos 2 horas após a primeira dose. A dose diária máxima é de 200 mg num período de 24 horas.

Uso após injeção de sumatriptano

Se a enxaqueca retornar após um tratamento inicial com injeção de sumatriptano, comprimidos únicos adicionais de sumatriptano (até 100 mg/dia) podem ser administrados com um intervalo de pelo menos 2 horas entre as doses dos comprimidos.

A segurança do tratamento de uma média de mais de 4 dores de cabeça num período de 30 dias não foi estabelecida.

2.2 Posologia em Pacientes com Insuficiência Hepática

Se o tratamento for considerado aconselhável na presença de insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose única máxima não deve exceder 50 mg.

5.1 Isquemia Miocárdica, Infarto do Miocárdio e Angina de Prinzmetal

O uso de comprimidos de sumatriptana é contraindicado em pacientes com DAC isquêmica ou vasospástica. Houve raros relatos de reações adversas cardíacas graves, incluindo infarto agudo do miocárdio, ocorrendo poucas horas após a administração de comprimidos de sumatriptano. Algumas destas reações ocorreram em pacientes sem DAC conhecida. Os comprimidos de sumatriptano podem causar vasoespasmo da artéria coronária (angina de Prinzmetal), mesmo em pacientes sem histórico de DAC.

Realize uma avaliação cardiovascular em pacientes que não receberam triptano e que apresentam múltiplos fatores de risco cardiovascular (por exemplo, aumento da idade, diabetes, hipertensão, tabagismo, obesidade, forte histórico familiar de DAC) antes de receber comprimidos de sumatriptano. Se houver evidência de DAC ou vasoespasmo da artéria coronária, os comprimidos de sumatriptano são contraindicados. Para pacientes com múltiplos fatores de risco cardiovascular que apresentam avaliação cardiovascular negativa, considere administrar a primeira dose de comprimidos de sumatriptano em ambiente supervisionado por um médico e realizar um eletrocardiograma (ECG) imediatamente após a administração de comprimidos de sumatriptano. Para esses pacientes, considerar avaliação cardiovascular periódica em usuários intermitentes de comprimidos de sumatriptano por longo prazo.

5.2 Arritmias

Distúrbios do ritmo cardíaco com risco de vida, incluindo taquicardia ventricular e fibrilação ventricular levando à morte, foram relatados poucas horas após a administração de 5-HT1 agonistas. Interrompa os comprimidos de sumatriptano se esses distúrbios ocorrerem. Os comprimidos de sumatriptano são contraindicados em pacientes com síndrome de Wolff-Parkinson-White ou arritmias associadas a outros distúrbios da via de condução acessória cardíaca.

5.3 Dor/aperto/pressão no peito, garganta, pescoço e/ou mandíbula

Sensações de aperto, dor, pressão e peso no precórdio, garganta, pescoço e mandíbula geralmente ocorrem após o tratamento com comprimidos de sumatriptano e geralmente são de origem não cardíaca. No entanto, realize uma avaliação cardíaca se esses pacientes apresentarem alto risco cardíaco. O uso de comprimidos de sumatriptano é contraindicado em pacientes com DAC e naqueles com angina variante de Prinzmetal.

5.4 Eventos Cerebrovasculares

Hemorragia cerebral, hemorragia subaracnóidea e acidente vascular cerebral ocorreram em pacientes tratados com 5-HT1 agonistas, e alguns resultaram em mortes. Em vários casos, parece possível que os acontecimentos cerebrovasculares tenham sido primários, a 5-HT1 agonista tendo sido administrado na crença incorreta de que os sintomas experimentados eram uma consequência da enxaqueca, quando não eram. Além disso, pacientes com enxaqueca podem apresentar risco aumentado de certos eventos cerebrovasculares (por exemplo, acidente vascular cerebral, hemorragia, AIT). Suspenda os comprimidos de sumatriptano se ocorrer um evento cerebrovascular.

Antes de tratar dores de cabeça em pacientes não previamente diagnosticados como enxaquecosos e em enxaquecas que apresentam sintomas atípicos, exclua outras condições neurológicas potencialmente graves. Os comprimidos de sumatriptano são contra-indicados em pacientes com histórico de acidente vascular cerebral ou AIT.

5.5 Outras reações de vasoespasmo

Os comprimidos de sumatriptano podem causar reações vasospásticas não coronarianas, como isquemia vascular periférica, isquemia vascular gastrointestinal e infarto (apresentando dor abdominal e diarreia com sangue), infarto esplênico e síndrome de Raynaud. Em pacientes que apresentam sintomas ou sinais sugestivos de reação de vasoespasmo não coronariano após o uso de qualquer 5-HT1 agonista, descarte uma reação vasospástica antes de receber comprimidos adicionais de sumatriptano.

Relatos de cegueira transitória e permanente e perda parcial significativa de visão foram relatados com o uso de 5-HT1 agonistas. Como os distúrbios visuais podem fazer parte de uma crise de enxaqueca, uma relação causal entre esses eventos e o uso de 5-HT1 agonistas não foi claramente estabelecida.

5.6 Dor de cabeça por uso excessivo de medicamentos

O uso excessivo de medicamentos para enxaqueca aguda (por exemplo, ergotamina, triptanos, opioides ou uma combinação desses medicamentos por 10 ou mais dias por mês) pode levar à exacerbação da dor de cabeça (cefaléia por uso excessivo de medicamentos). A cefaleia por uso excessivo de medicamentos pode se apresentar como dores de cabeça diárias semelhantes às da enxaqueca ou como um aumento acentuado na frequência das crises de enxaqueca. Pode ser necessária a desintoxicação dos pacientes, incluindo a retirada dos medicamentos usados ​​em excesso e o tratamento dos sintomas de abstinência (que muitas vezes incluem um agravamento transitório da dor de cabeça).

5.7 Síndrome da serotonina

A síndrome da serotonina pode ocorrer com comprimidos de sumatriptano, particularmente durante a administração concomitante com inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (ADTs) e inibidores da MAO.. Os sintomas da síndrome serotoninérgica podem incluir alterações do estado mental (por exemplo, agitação, alucinações, coma), instabilidade autonômica (por exemplo, taquicardia, pressão arterial lábil, hipertermia), aberrações neuromusculares (por exemplo, hiperreflexia, incoordenação) e/ou sintomas gastrointestinais (por exemplo, náuseas, vómitos, diarreia). O início dos sintomas geralmente ocorre minutos a horas após o recebimento de uma dose nova ou maior de um medicamento serotoninérgico. Suspenda os comprimidos de sumatriptano se houver suspeita de síndrome da serotonina.

5.8 Aumento da Pressão Arterial

Elevação significativa da pressão arterial, incluindo crise hipertensiva com comprometimento agudo de sistemas orgânicos, foi relatada em raras ocasiões em pacientes tratados com agonistas 5-HT1, incluindo pacientes sem histórico de hipertensão. Monitore a pressão arterial em pacientes tratados com sumatriptano. Os comprimidos de sumatriptano são contraindicados em pacientes com hipertensão não controlada.

5.9 Reações Anafiláticas/Anafilactóides

Ocorreram reações anafiláticas/anafilactóides em pacientes recebendo sumatriptano. Tais reações podem ser fatais ou fatais. Em geral, as reações anafiláticas a medicamentos são mais prováveis ​​de ocorrer em indivíduos com histórico de sensibilidade a múltiplos alérgenos. Os comprimidos de sumatriptano são contra-indicados em pacientes com histórico de reação de hipersensibilidade ao sumatriptano.

5.10 Convulsões

Foram relatadas convulsões após a administração de sumatriptano. Alguns ocorreram em pacientes com histórico de convulsões ou condições concomitantes que predispõem a convulsões. Há também relatos de pacientes onde nenhum desses fatores predisponentes é aparente. Os comprimidos de sumatriptano devem ser usados ​​com cautela em pacientes com histórico de epilepsia ou condições associadas a um limiar convulsivo reduzido.

6.1 Experiência em Ensaios Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

A Tabela 1 lista as reações adversas que ocorreram em ensaios clínicos controlados por placebo em pacientes que tomaram pelo menos 1 dose do medicamento em estudo. Apenas as reações adversas emergentes do tratamento que ocorreram com uma frequência de 2% ou mais em qualquer grupo tratado com comprimidos de sumatriptano e que ocorreram com uma frequência superior à do grupo placebo estão incluídas na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas relatadas por pelo menos 2% dos pacientes tratados com comprimidos de sumatriptano e com maior frequência que placebo

A incidência de reações adversas em ensaios clínicos controlados não foi afetada pelo sexo ou idade dos pacientes. Não havia dados suficientes para avaliar o impacto da raça na incidência de reações adversas.

6.2 Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de comprimidos de sumatriptano, spray nasal de sumatriptano e injeção de sumatriptano. Como estas reações são notificadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento. Estas reações foram escolhidas para inclusão devido à sua gravidade, frequência de notificação ou ligação causal ao sumatriptano ou a uma combinação destes fatores.

Cardiovascular

Hipotensão, palpitações.

Neurológico

Distonia, tremor.

7.1 Medicamentos contendo cravagem

Foi relatado que medicamentos contendo ergot causam reações vasoespásticas prolongadas. Como esses efeitos podem ser aditivos, o uso de medicamentos contendo ergotamina ou do tipo ergotamina (como diidroergotamina ou metisergida) e comprimidos de sumatriptano com intervalo de 24 horas entre eles é contra-indicado.

7.2 Inibidores da Monoamina Oxidase-A

Os inibidores da MAO-A aumentam a exposição sistémica em 7 vezes. Portanto, o uso de comprimidos de sumatriptano em pacientes recebendo inibidores da MAO-A é contraindicado.

7.3 Outros Agonistas 5-HT1

Dado que os seus efeitos vasoespásticos podem ser aditivos, a administração concomitante de comprimidos de sumatriptano e outros 5-HT1 agonistas (por exemplo, triptanos) com intervalo de 24 horas um do outro é contra-indicado.

7.4 Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina/Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina e Norepinefrina e Síndrome de Serotonina

Casos de síndrome da serotonina foram relatados durante a administração concomitante de triptanos e ISRSs, IRSNs, ADTs e inibidores da MAO.

8.1 Gravidez

Resumo de riscos

Dados de um registro prospectivo de exposição na gravidez e estudos epidemiológicos de mulheres grávidas não detectaram um aumento na frequência de defeitos congênitos ou um padrão consistente de defeitos congênitos entre mulheres expostas ao sumatriptano em comparação com a população em geral (ver dados). Em estudos de toxicidade no desenvolvimento em ratos e coelhos, a administração oral de sumatriptano a animais grávidas foi associada a embrioletalidade, anomalias fetais e mortalidade de filhotes. Quando administrado por via intravenosa a coelhas grávidas, o sumatriptano foi embrioletal (ver dados).

Na população geral dos EUA, o risco estimado de defeitos congênitos graves e de aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2% a 4% e 15% a 20%, respectivamente. A taxa relatada de defeitos congênitos graves entre partos de mulheres com enxaqueca variou de 2,2% a 2,9% e a taxa relatada de aborto espontâneo foi de 17%, que foi semelhante às taxas relatadas em mulheres sem enxaqueca.

Considerações Clínicas

Risco Materno e/ou Embrião/Fetal Associado à Doença: Vários estudos sugeriram que mulheres com enxaqueca podem ter risco aumentado de pré-eclâmpsia durante a gravidez.

Dados

Dados Humanos: O Registro de Gravidez Sumatriptano/Naratriptano/Treximet (sumatriptano e naproxeno sódico), um estudo prospectivo internacional de base populacional, coletou dados para o sumatriptano de janeiro de 1996 a setembro de 2012. O Registro documentou os resultados de 626 bebês e fetos expostos ao sumatriptano durante a gravidez (528 com exposição mais precoce durante o primeiro trimestre, 78 durante o segundo trimestre, 16 durante o terceiro trimestre e 4 desconhecidos). A ocorrência de defeitos congênitos importantes (excluindo mortes fetais e abortos induzidos sem defeitos relatados e todas as perdas espontâneas de gravidez) durante a exposição ao sumatriptano no primeiro trimestre foi de 4,2% (20/478 [95% CI: 2.6% to 6.5%]) e durante qualquer trimestre de exposição foi de 4,2% (24/576 [95% CI: 2.7% to 6.2%]). O tamanho da amostra neste estudo teve poder de 80% para detectar pelo menos um aumento de 1,73 a 1,91 vezes na taxa de malformações maiores. O número de resultados de gravidez expostos acumulados durante o registo foi insuficiente para apoiar conclusões definitivas sobre o risco global de malformações ou para fazer comparações das frequências de defeitos congénitos específicos. Dos 20 bebês com defeitos congênitos relatados após exposição ao sumatriptano no primeiro trimestre, 4 bebês tiveram defeitos do septo ventricular, incluindo um bebê que foi exposto ao sumatriptano e ao naratriptano, e 3 bebês tiveram estenose pilórica. Nenhum outro defeito congênito foi relatado em mais de 2 bebês neste grupo.

Num estudo que utilizou dados do Registo Médico de Nascimentos Sueco, os nados-vivos de mulheres que relataram ter utilizado triptanos ou ergotaminas durante a gravidez foram comparados com os de mulheres que não o fizeram. Dos 2.257 nascimentos com exposição ao sumatriptano no primeiro trimestre, 107 bebês nasceram com malformações (risco relativo 0,99 [95% CI: 0.91 to 1.21]). Um estudo usando dados vinculados do Registro Médico de Nascimento da Noruega ao Banco de Dados de Prescrição Norueguês comparou os resultados da gravidez em mulheres que resgataram prescrições de triptanos durante a gravidez, bem como um grupo de comparação de enxaqueca que resgatou prescrições de sumatriptano apenas antes da gravidez, em comparação com um grupo de comparação de doenças de enxaqueca que resgatou prescrições de sumatriptano apenas antes da gravidez. grupo de controle populacional. Das 415 mulheres que resgataram as prescrições de sumatriptano durante o primeiro trimestre, 15 tiveram bebês com malformações congênitas graves (OR 1,16 [95% CI: 0.69 to 1.94]), enquanto para as 364 mulheres que resgataram as prescrições de sumatriptano antes, mas não durante a gravidez, 20 tiveram bebês com malformações congênitas graves (OR 1,83 [95% CI: 1.17 to 2.88]), cada um comparado com o grupo de comparação populacional. Estudos observacionais adicionais menores que avaliaram o uso de sumatriptano durante a gravidez não sugeriram um risco aumentado de teratogenicidade.

Dados de animais: A administração oral de sumatriptano a ratas grávidas durante o período de organogênese resultou em um aumento na incidência de anormalidades nos vasos sanguíneos fetais (cervicotorácicos e umbilicais). A dose mais elevada sem efeito para toxicidade do desenvolvimento embriofetal em ratos foi de 60 mg/kg/dia, ou aproximadamente 3 vezes a dose humana máxima recomendada (MRHD) de 200 mg/dia numa dose de mg/m2 base. A administração oral de sumatriptano a coelhas grávidas durante o período de organogênese resultou em aumento da incidência de embrioletalidade e anormalidades vasculares e esqueléticas cervicotorácicas fetais. A administração intravenosa de sumatriptano a coelhas grávidas durante o período de organogênese resultou em um aumento na incidência de embrioletalidade. As doses orais e intravenosas sem efeito mais altas para toxicidade de desenvolvimento em coelhos foram 15 (aproximadamente 2 vezes o MRHD em mg/m2 base) e 0,75 mg/kg/dia, respectivamente.

A administração oral de sumatriptano a ratos antes e durante a gestação resultou em toxicidade embriofetal (diminuição do peso corporal, diminuição da ossificação, aumento da incidência de anomalias esqueléticas). A dose mais alta sem efeito foi de 50 mg/kg/dia, ou aproximadamente 2 vezes o MRHD em mg/m2 base. Na prole de ratas grávidas tratadas por via oral com sumatriptano durante a organogênese, houve uma diminuição na sobrevivência dos filhotes. A dose mais alta sem efeito para este efeito foi de 60 mg/kg/dia, ou aproximadamente 3 vezes o MRHD em mg/m2 base. O tratamento oral de ratas grávidas com sumatriptano durante a última parte da gestação e durante a lactação resultou em uma diminuição na sobrevivência dos filhotes. A dose mais alta sem efeito para esse achado foi de 100 mg/kg/dia, ou aproximadamente 5 vezes o MRHD em mg/m2 base.

8.2 Lactação

Resumo de riscos
O sumatriptano é excretado no leite humano após administração subcutânea (ver Dados). Não há informações sobre as concentrações de sumatriptano no leite de mulheres lactantes após a administração de comprimidos de sumatriptano. Não existem dados sobre os efeitos do sumatriptano no lactente ou sobre os efeitos do sumatriptano na produção de leite.

Os benefícios da amamentação para o desenvolvimento e a saúde devem ser considerados juntamente com a necessidade clínica da mãe de comprimidos de sumatriptano e quaisquer efeitos adversos potenciais do sumatriptano ou da condição materna subjacente no bebê amamentado.

Considerações Clínicas
A exposição infantil ao sumatriptano pode ser minimizada evitando a amamentação por 12 horas após o tratamento com comprimidos de sumatriptano.

Dados
Após administração subcutânea de uma dose de 6 mg de sumatriptano injetável em 5 voluntárias lactantes, o sumatriptano estava presente no leite.

8.4 Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Os comprimidos de sumatriptano não são recomendados para uso em pacientes com menos de 18 anos de idade.

Dois ensaios clínicos controlados avaliaram o spray nasal de sumatriptano (5 a 20 mg) em 1.248 adolescentes com enxaqueca com idades entre 12 e 17 anos que trataram um único ataque. Os ensaios não estabeleceram a eficácia do spray nasal de sumatriptano em comparação com o placebo no tratamento da enxaqueca em adolescentes. As reações adversas observadas nestes ensaios clínicos foram de natureza semelhante às relatadas em ensaios clínicos em adultos.

Cinco ensaios clínicos controlados (2 ensaios de ataque único, 3 ensaios de ataque múltiplo) avaliando sumatriptano oral (25 a 100 mg) em pacientes pediátricos com idade entre 12 e 17 anos inscreveram um total de 701 adolescentes com enxaqueca. Estes ensaios não estabeleceram a eficácia do sumatriptano oral em comparação com o placebo no tratamento da enxaqueca em adolescentes. As reações adversas observadas nestes ensaios clínicos foram de natureza semelhante às relatadas em ensaios clínicos em adultos. A frequência de todas as reações adversas nestes doentes pareceu depender tanto da dose como da idade, com os doentes mais jovens a reportar reações mais frequentemente do que os adolescentes mais velhos.

A experiência pós-comercialização documenta que ocorreram reações adversas graves na população pediátrica após o uso de sumatriptano subcutâneo, oral e/ou intranasal. Esses relatos incluem reações de natureza semelhante àquelas relatadas raramente em adultos, incluindo acidente vascular cerebral, perda visual e morte. Foi notificado um enfarte do miocárdio num homem de 14 anos de idade após a utilização de sumatriptano oral; os sinais clínicos ocorreram dentro de 1 dia após a administração do medicamento. Dados clínicos para determinar a frequência de reações adversas graves em pacientes pediátricos que podem receber sumatriptano subcutâneo, oral ou intranasal não estão atualmente disponíveis.

8.5 Uso Geriátrico

Os ensaios clínicos com comprimidos de sumatriptano não incluíram um número suficiente de doentes com idade igual ou superior a 65 anos para determinar se respondem de forma diferente dos doentes mais jovens. Outra experiência clínica relatada não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens. Em geral, a seleção da dose para um paciente idoso deve ser cautelosa, geralmente começando no limite inferior do intervalo posológico, refletindo a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

Uma avaliação cardiovascular é recomendada para pacientes geriátricos que apresentam outros fatores de risco cardiovascular (por exemplo, diabetes, hipertensão, tabagismo, obesidade, forte histórico familiar de DAC) antes de receber comprimidos de sumatriptano.

8.6 Insuficiência Hepática

A dose única máxima em pacientes com a insuficiência hepática leve a moderada não deve exceder 50 mg. Os comprimidos de sumatriptano são contraindicados em pacientes com insuficiência hepática grave.

12.1 Mecanismo de Ação

O sumatriptano liga-se com alta afinidade ao 5-HT clonado humano1B/1D receptores. Presumivelmente, o sumatriptano exerce os seus efeitos terapêuticos no tratamento da enxaqueca através de efeitos agonistas no 5-HT1B/1D receptores nos vasos sanguíneos intracranianos e nervos sensoriais do sistema trigêmeo, que resultam na constrição dos vasos cranianos e na inibição da liberação de neuropeptídeos pró-inflamatórios.

12.2 Farmacodinâmica

Pressão arterial

Elevação significativa da pressão arterial, incluindo crise hipertensiva, foi relatada em pacientes com e sem histórico de hipertensão.

Artérias periféricas (pequenas)

Em voluntários saudáveis ​​(N = 18), um ensaio que avaliou os efeitos do sumatriptano na reatividade arterial periférica (pequenos vasos) não conseguiu detectar um aumento clinicamente significativo na resistência periférica.

Frequência cardíaca

Os aumentos transitórios da pressão arterial observados em alguns pacientes em ensaios clínicos realizados durante o desenvolvimento do sumatriptano como tratamento para a enxaqueca não foram acompanhados por quaisquer alterações clinicamente significativas na frequência cardíaca.

12.3 Farmacocinética

Absorção

A concentração máxima média após administração oral de 25 mg é de 18 ng/mL (intervalo: 7 a 47 ng/mL) e 51 ng/mL (intervalo: 28 a 100 ng/mL) após administração oral de 100 mg de sumatriptano. Isso se compara a um Cmáx. de 5 e 16 ng/mL após administração com uma dose intranasal de 5 e 20 mg, respectivamente. A média Cmáx. após uma injeção subcutânea de 6 mg é de 71 ng/mL (intervalo: 49 a 110 ng/mL). A biodisponibilidade é de aproximadamente 15%, principalmente devido ao metabolismo pré-sistêmico e em parte devido à absorção incompleta. O Cmáx. é semelhante durante uma crise de enxaqueca e durante um período sem enxaqueca, mas o Tmáx. ocorre um pouco mais tarde durante o ataque, aproximadamente 2,5 horas em comparação com 2,0 horas. Quando administrado em dose única, o sumatriptano apresenta proporcionalidade à dose em sua extensão de absorção (área sob a curva [AUC]) na faixa de dose de 25 a 200 mg, mas a Cmáx. após 100 mg é aproximadamente 25% menor do que o esperado (com base na dose de 25 mg).

Efeito da comida:Um ensaio de efeito alimentar envolvendo a administração de comprimidos de sumatriptano 100 mg a voluntários saudáveis ​​em jejum e com uma refeição rica em gordura indicou que a Cmáx. e a AUC aumentaram 15% e 12%, respectivamente, quando administrados no estado alimentado.

Distribuição

A ligação às proteínas, determinada por diálise de equilíbrio na faixa de concentração de 10 a 1.000 ng/mL, é baixa, aproximadamente 14% a 21%. O efeito do sumatriptano na ligação às proteínas de outros medicamentos não foi avaliado. O volume aparente de distribuição é de 2,7 L/kg.

Metabolismo

Em vitro estudos com microssomas humanos sugerem que o sumatriptano é metabolizado pela MAO, predominantemente pela isoenzima A. A maior parte de uma dose radiomarcada de sumatriptano excretada na urina é o principal metabólito ácido indol acético (IAA) ou o glicuronídeo IAA, ambos inativos.

Eliminação

A meia-vida de eliminação do sumatriptano é de aproximadamente 2,5 horas. Radiomarcado 14O C-sumatriptano administrado por via oral é amplamente excretado por via renal (cerca de 60%), sendo cerca de 40% encontrado nas fezes. A maior parte do composto radiomarcado excretado na urina é o principal metabólito, IAA, que é inativo, ou o glicuronídeo IAA. Apenas 3% da dose pode ser recuperada como sumatriptano inalterado.

Populações Específicas

Idade: A farmacocinética do sumatriptano nos idosos (idade média: 72 anos, 2 homens e 4 mulheres) e em indivíduos com enxaqueca (idade média: 38 anos, 25 homens e 155 mulheres) foi semelhante à dos indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino (idade média: 30 anos).

Pacientes com Insuficiência Renal: O efeito da insuficiência renal na farmacocinética do sumatriptano não foi examinado.

Pacientes com insuficiência hepática: O fígado desempenha um papel importante na depuração pré-sistêmica do sumatriptano administrado por via oral. Consequentemente, a biodisponibilidade do sumatriptano após administração oral pode aumentar acentuadamente em pacientes com doença hepática. Num pequeno ensaio de pacientes com insuficiência hepática moderada (n = 8) pareados por sexo, idade e peso com indivíduos saudáveis ​​(n = 8), os pacientes com insuficiência hepática tiveram um aumento de aproximadamente 70% na AUC e Cmáx. e um Tmáx. 40 minutos antes em comparação com os indivíduos saudáveis.

A farmacocinética do sumatriptano em pacientes com insuficiência hepática grave não foi estudada. O uso de comprimidos de sumatriptano nesta população é contraindicado.

Pacientes masculinos e femininos: Num ensaio que comparou mulheres e homens, não foram observadas diferenças farmacocinéticas entre géneros para AUC, Cmáx.Tmáx.e meia-vida.

Grupos raciais:A depuração sistêmica e Cmáx. de sumatriptano subcutâneo foram semelhantes em indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino negros (n = 34) e caucasianos (n = 38). O sumatriptano oral não foi avaliado quanto a diferenças raciais.

Estudos de interação medicamentosa

Inibidores da monoamina oxidase-A: O tratamento com inibidores da MAO-A geralmente leva a um aumento dos níveis plasmáticos de sumatriptano.

Devido aos efeitos de primeira passagem metabólica intestinal e hepática, o aumento da exposição sistémica após a co-administração de um inibidor da MAO-A com sumatriptano oral é maior do que após a co-administração dos inibidores da MAO com sumatriptano subcutâneo.

Num ensaio com 14 mulheres saudáveis, o pré-tratamento com um inibidor da MAO-A diminuiu a depuração do sumatriptano subcutâneo, resultando num aumento de 2 vezes na área sob a curva de concentração plasmática-tempo (AUC) do sumatriptano, correspondendo a um aumento de 40% na meia-vida de eliminação.

Um pequeno ensaio que avaliou o efeito do pré-tratamento com um inibidor da MAO-A na biodisponibilidade de um comprimido oral de sumatriptano de 25 mg resultou num aumento de aproximadamente 7 vezes na exposição sistémica.

Álcool: O álcool consumido 30 minutos antes da ingestão do sumatriptano não teve efeito na farmacocinética do sumatriptano.

13.1 Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Carcinogênese

Em estudos de carcinogenicidade em camundongos e ratos, o sumatriptano foi administrado por via oral durante 78 e 104 semanas, respectivamente, em doses de até 160 mg/kg/dia (a dose elevada em ratos foi reduzida de 360 ​​mg/kg/dia durante a semana 21). Não houve evidência em nenhuma das espécies de aumento de tumores relacionados à administração de sumatriptano. As exposições plasmáticas (AUC) nas doses mais altas testadas foram 20 e 8 vezes maiores que em humanos na dose humana máxima recomendada (MRHD) de 200 mg/dia.

Mutagênese

O sumatriptano foi negativo em em vitro (mutação reversa bacteriana [Ames]mutação de células genéticas em hamster chinês V79/HGPRT, aberração cromossômica em linfócitos humanos) e na Vivo (micronúcleo de rato) ensaios.

Comprometimento da fertilidade

Quando sumatriptano (5, 50, 500 mg/kg/dia) foi administrado por via oral a ratos machos e fêmeas antes e durante o período de acasalamento, houve uma diminuição na fertilidade relacionada ao tratamento, secundária a uma diminuição no acasalamento em animais tratados com doses superior a 5 mg/kg/dia (menos que o MRHD em mg/m22 base). Não está claro se esta descoberta se deveu a um efeito nos homens, nas mulheres ou em ambos.

Quando o sumatriptano foi administrado por injeção subcutânea a ratos machos e fêmeas antes e durante o período de acasalamento, não houve evidência de fertilidade prejudicada em doses de até 60 mg/kg/dia.

13.2 Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Opacidades da córnea

Os cães que receberam sumatriptano oral desenvolveram opacidades da córnea e defeitos no epitélio da córnea. Opacidades da córnea foram observadas na dose mais baixa testada, 2 mg/kg/dia, e estavam presentes após 1 mês de tratamento. Defeitos no epitélio da córnea foram observados em um estudo de 60 semanas. Não foram realizados exames anteriores para estas toxicidades e não foram estabelecidas doses sem efeito. A exposição plasmática na dose mais baixa testada foi aproximadamente 2 vezes maior que em humanos no MRHD.