Lopressor: Indicações e uso

LOPRESSOR é indicado no tratamento da hipertensão em pacientes adultos, para redução da pressão arterial. A redução da pressão arterial reduz o risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais, principalmente acidentes vasculares cerebrais e enfartes do miocárdio. Esses benefícios foram observados em ensaios controlados de medicamentos anti-hipertensivos de uma ampla variedade de classes farmacológicas, incluindo o metoprolol.

O controle da hipertensão arterial deve fazer parte do gerenciamento abrangente do risco cardiovascular, incluindo, conforme apropriado, controle lipídico, controle do diabetes, terapia antitrombótica, cessação do tabagismo, exercício e ingestão limitada de sódio. Muitos pacientes precisarão de mais de um medicamento para atingir as metas de pressão arterial. Para obter conselhos específicos sobre metas e gerenciamento, consulte as diretrizes publicadas, como as do Comitê Nacional Conjunto de Prevenção, Detecção, Avaliação e Tratamento da Pressão Arterial Elevada (JNC) do Programa Nacional de Educação sobre Pressão Alta.

Numerosos medicamentos anti-hipertensivos, de uma variedade de classes farmacológicas e com diferentes mecanismos de ação, demonstraram em ensaios clínicos randomizados que reduzem a morbimortalidade cardiovascular, e pode-se concluir que se trata da redução da pressão arterial, e não de alguma outra propriedade farmacológica do os medicamentos, que são em grande parte responsáveis ​​por esses benefícios. O maior e mais consistente benefício no resultado cardiovascular tem sido a redução do risco de acidente vascular cerebral, mas reduções no infarto do miocárdio e na mortalidade cardiovascular também têm sido observadas regularmente.

A pressão sistólica ou diastólica elevada causa aumento do risco cardiovascular, e o aumento do risco absoluto por mmHg é maior em pressões arteriais mais elevadas, de modo que mesmo reduções modestas da hipertensão grave podem proporcionar benefícios substanciais. A redução do risco relativo resultante da redução da pressão arterial é semelhante em populações com risco absoluto variável, pelo que o benefício absoluto é maior em doentes com maior risco, independentemente da sua hipertensão (por exemplo, doentes com diabetes ou hiperlipidemia), e tais doentes seriam esperados beneficiar de um tratamento mais agressivo para uma meta de pressão arterial mais baixa.

Alguns medicamentos anti-hipertensivos têm efeitos menores na pressão arterial (como monoterapia) em pacientes negros, e muitos medicamentos anti-hipertensivos têm indicações e efeitos adicionais aprovados (por exemplo, na angina, na insuficiência cardíaca ou na doença renal diabética). Essas considerações podem orientar a seleção da terapia.

LOPRESSOR pode ser administrado com outros agentes anti-hipertensivos.

Angina de peito

LOPRESSOR é indicado no tratamento prolongado da angina de peito, para reduzir crises de angina e melhorar a tolerância ao exercício.

 Infarto do Miocárdio

Os comprimidos de Lopressor são indicados no tratamento de pacientes hemodinamicamente estáveis ​​com infarto agudo do miocárdio definido ou suspeito para reduzir a mortalidade cardiovascular quando usados ​​isoladamente ou em conjunto com metoprolol intravenoso.

 Hipertensão

Individualize a dosagem dos comprimidos de Lopressor. Os comprimidos de Lopressor devem ser tomados durante ou imediatamente após as refeições.

A dose inicial habitual é de 100 mg por dia em doses únicas ou divididas. Ajuste a dosagem em intervalos semanais (ou mais longos) até que a redução ideal da pressão arterial seja alcançada. Em geral, o efeito máximo de qualquer nível de dosagem será aparente após 1 semana de terapia. A faixa de dosagem eficaz dos comprimidos de Lopressor é de 100 mg a 450 mg por dia. Dosagens acima de 450 mg por dia não foram estudadas. Embora a dose única diária possa manter uma redução da pressão arterial ao longo do dia, doses mais baixas (especialmente 100 mg) podem não manter o efeito total no final do período de 24 horas. Podem ser necessárias doses diárias maiores ou mais frequentes. Meça a pressão arterial perto do final do intervalo de dosagem para determinar se o controle satisfatório está sendo mantido ao longo do dia.

Angina de peito

A dosagem dos comprimidos de Lopressor deve ser individualizada. Os comprimidos de Lopressor devem ser tomados durante ou imediatamente após as refeições.

A dose inicial habitual é de 100 mg por dia, administrada em duas doses divididas. Aumente gradualmente a dosagem em intervalos semanais até que seja obtida uma resposta clínica ideal ou até que haja uma desaceleração pronunciada da frequência cardíaca. A faixa de dosagem eficaz dos comprimidos de Lopressor é de 100 a 400 mg por dia. Dosagens acima de 400 mg por dia não foram estudadas. Se o tratamento for interrompido, reduza a dose gradualmente durante um período de 1 a 2 semanas [ver[seeAvisos e Precauções (5.1)].

 Infarto do Miocárdio

Consulte as informações de prescrição de metoprolol intravenoso para obter instruções de dosagem para terapia intravenosa.

Em pacientes que toleram a dose intravenosa completa, iniciar comprimidos de Lopressor, 50 mg a cada 6 horas, 15 minutos após a última dose intravenosa de metoprolol e continuar por 48 horas. No caso de intolerância, reduzir a dose para 25 mg e administrar por 48 horas. Titule, com base na tolerabilidade, até uma dose de manutenção de 100 mg duas vezes ao dia. Continue a terapia por pelo menos 3 meses. Embora a eficácia de Lopressor para além dos 3 meses não tenha sido estabelecida de forma conclusiva, os dados de estudos com outros beta-bloqueadores sugerem que o tratamento deve ser continuado durante 1 a 3 anos.

Cessação Abrupta da Terapia

Após a interrupção abrupta da terapêutica com certos agentes betabloqueadores, ocorreram exacerbações de angina de peito e, em alguns casos, enfarte do miocárdio. Ao descontinuar o LOPRESSOR administrado cronicamente, particularmente em pacientes com doença cardíaca isquêmica, reduza gradualmente a dose durante um período de 1 a 2 semanas e monitore o paciente. Se a angina piorar acentuadamente ou se desenvolver isquemia coronária aguda, reinstale imediatamente o LOPRESSOR e tome medidas apropriadas para o tratamento da angina instável. Avise os pacientes para não interromper a terapia sem o conselho do médico. Como a doença arterial coronariana é comum e pode não ser reconhecida, evite a interrupção abrupta do LOPRESSOR em pacientes tratados apenas para hipertensão.

 Insuficiência Cardíaca

O agravamento da insuficiência cardíaca pode ocorrer durante a titulação de LOPRESSOR. Se tais sintomas ocorrerem, aumentar os diuréticos e restaurar a estabilidade clínica antes de avançar a dose de LOPRESSOR [ver[seeDosagem e Administração (2)]. Pode ser necessário diminuir a dose de LOPRESSOR ou interrompê-lo temporariamente. Tais episódios não impedem a titulação subsequente bem-sucedida de LOPRESSOR.

Doença Broncoespástica

Pacientes com doença broncoespástica, em geral, não devem receber betabloqueadores, incluindo Lopressor. Por causa de seu beta relativo1 cardiosseletividade, entretanto, LOPRESSOR pode ser usado em pacientes com doença broncoespástica que não respondem ou não toleram outro tratamento anti-hipertensivo. Porque beta1-a seletividade não é absoluta, utilize a menor dose possível de LOPRESSOR. Broncodilatadores, incluindo beta2-agonistas, devem estar prontamente disponíveis ou administrados concomitantemente [ver[seeDosagem e Administração (2)].

 Feocromocitoma

Se LOPRESSOR for usado no contexto de feocromocitoma, ele deve ser administrado em combinação com um bloqueador alfa e somente após o início do bloqueador alfa. A administração isolada de betabloqueadores no contexto de feocromocitoma tem sido associada a um aumento paradoxal da pressão arterial devido à atenuação da vasodilatação mediada por beta no músculo esquelético.

 Cirurgia Maior

Evite iniciar um regime de altas doses de terapia com betabloqueadores em pacientes submetidos a cirurgia não cardíaca, uma vez que tal uso em pacientes com fatores de risco cardiovascular tem sido associado a bradicardia, hipotensão, acidente vascular cerebral e morte.

A terapia betabloqueadora administrada cronicamente não deve ser interrompida rotineiramente antes de uma cirurgia de grande porte; no entanto, a capacidade prejudicada do coração de responder a estímulos adrenérgicos reflexos pode aumentar os riscos da anestesia geral e dos procedimentos cirúrgicos.

 Hipoglicemia

Os betabloqueadores podem prevenir os primeiros sinais de alerta de hipoglicemia, como taquicardia, e aumentar o risco de hipoglicemia grave ou prolongada a qualquer momento durante o tratamento, especialmente em pacientes com diabetes mellitus ou crianças e pacientes em jejum (ou seja, cirurgia, que não comem). regularmente ou estão vomitando). Se ocorrer hipoglicemia grave, os pacientes devem ser instruídos a procurar tratamento de emergência.

 Tireotoxicose

O bloqueio beta-adrenérgico pode mascarar certos sinais clínicos de hipertireoidismo, como taquicardia. A retirada abrupta do beta-bloqueio pode precipitar uma tempestade tireoidiana.

 Risco de reações anafiláticas

Enquanto tomam betabloqueadores, os pacientes com história de reação anafilática grave a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos a desafios repetidos, sejam eles acidentais, diagnósticos ou terapêuticos. Esses pacientes podem não responder às doses usuais de epinefrina usadas para tratar reações alérgicas.

Doença Vascular Periférica

Os betabloqueadores podem precipitar ou agravar os sintomas de insuficiência arterial em pacientes com doença vascular periférica.

 Experiência em Ensaios Clínicos

Como os ensaios clínicos são conduzidos sob condições muito variadas, as taxas de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos ensaios clínicos de outro medicamento e podem não refletir as taxas observadas na prática.

Hipertensão e Angina

A maioria dos efeitos adversos foram leves e transitórios.

Sistema nervoso central: Cansaço e tontura ocorreram em cerca de 10% dos pacientes. A depressão foi relatada em cerca de 5 em cada 100 pacientes. Foram relatadas confusão mental e perda de memória de curto prazo. Dor de cabeça, pesadelos e insônia também foram relatados.

Cardiovascular: Ocorreram falta de ar e bradicardia em aproximadamente 3% dos pacientes. Extremidades frias; insuficiência arterial, geralmente do tipo Raynaud; palpitações; exacerbações de insuficiência cardíaca; edema periférico; e hipotensão foram relatadas em cerca de 1% dos pacientes. Também foi relatada gangrena em pacientes com distúrbios circulatórios periféricos graves pré-existentes. [vejaContra-indicações([seeContraindications(4) e Advertências e Precauções (5.2)].

Respiratório: Sibilância (broncoespasmo) e dispneia foram relatadas em cerca de 1% dos pacientes [vejaAdvertênciasePrecauções([seeWarningsandPrecautions(5.3)]. Rinite também foi relatada.

Gastrointestinal: A diarreia ocorreu em cerca de 5% dos pacientes. Náuseas, boca seca, dor gástrica, prisão de ventre, flatulência e azia foram relatadas em cerca de 1% dos pacientes. O vômito era uma ocorrência comum.

HipersensibilidadeReações: Prurido ou erupção cutânea ocorreram em cerca de 5% dos pacientes. Foram relatadas fotossensibilidade e agravamento da psoríase.

Diversos: Foram relatadas doença de Peyronie, dor musculoesquelética, visão turva e zumbido.

Infarto do miocárdio

Em geral, as reações adversas observadas em ensaios com metoprolol no EM são consistentes com a experiência de hipertensão e angina.

Numa comparação aleatória de Lopressor e placebo no contexto de enfarte agudo do miocárdio, foram notificadas as seguintes reações adversas:

Experiência Pós-Comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso pós-aprovação de LOPRESSOR. Como estas reações são notificadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Sistema nervoso central: Depressão mental reversível progredindo para catatonia; uma síndrome aguda reversível caracterizada por desorientação de tempo e lugar, perda de memória de curto prazo, labilidade emocional, sensório levemente turvo e diminuição do desempenho na neuropsicometria.

Cardiovascular: Intensificação do bloqueio AV [vejaContra-indicações([seeContraindications(4)].

Hematologico: Agranulocitose, púrpura não trombocitopênica e púrpura trombocitopênica.

Reações de hipersensibilidade: Febre combinada com dor de garganta, laringoespasmo e dificuldade respiratória.

Resultados laboratoriais:

Aumento dos triglicerídeos no sangue, elevação das transaminases e diminuição da lipoproteína de alta densidade (HDL)

 Drogas Depletoras de Catecolaminas

Medicamentos depletores de catecolaminas (por exemplo, reserpina, inibidores da monoamina oxidase (MAO)) podem ter um efeito aditivo quando administrados com agentes betabloqueadores. Observe os pacientes tratados com LOPRESSOR mais um depletor de catecolaminas quanto a evidências de hipotensão ou bradicardia acentuada, que pode produzir vertigem, síncope ou hipotensão postural.

 Epinefrina

Enquanto tomam betabloqueadores, os pacientes com histórico de reações anafiláticas graves a uma variedade de alérgenos podem ser mais reativos ao desafio repetido e podem não responder às doses usuais de epinefrina usadas para tratar uma reação alérgica.

 Inibidores do CYP2D6

Medicamentos que são fortes inibidores do CYP2D6, como quinidina, fluoxetina, paroxetina e propafenona, demonstraram dobrar as concentrações de metoprolol. Embora não haja informações sobre inibidores moderados ou fracos, é provável que estes também aumentem a concentração de metoprolol. Aumentos na concentração plasmática diminuem a cardiosseletividade do metoprolol [verFarmacologiaClínica([seeClinicalPharmacology(12.3)]. Monitore os pacientes de perto, quando a combinação não puder ser evitada.

 Cronotrópicos Negativos

Glicosídeos digitálicos, clonidina, diltiazem e verapamil retardam a condução atrioventricular e diminuem a frequência cardíaca. O uso concomitante com betabloqueadores pode aumentar o risco de bradicardia.

Se a clonidina e um betabloqueador, como o metoprolol, forem coadministrados, retire o betabloqueador vários dias antes da retirada gradual da clonidina, pois os betabloqueadores podem exacerbar a hipertensão rebote que pode seguir-se à retirada da clonidina. Se substituir a clonidina por terapia com betabloqueadores, adie a introdução dos betabloqueadores por vários dias após a interrupção da administração de clonidina.

 Gravidez

Resumo de riscos

Os dados disponíveis de estudos observacionais publicados não demonstraram uma associação de resultados adversos no desenvolvimento com o uso materno de metoprolol durante a gravidez (ver Dados). Hipertensão não tratada e infarto do miocárdio durante a gravidez podem levar a resultados adversos para a mãe e para o feto (ver Considerações Clínicas). Em estudos de reprodução animal, foi demonstrado que o metoprolol aumenta a perda pós-implantação e diminui a sobrevivência neonatal em ratos em dosagens orais de 500 mg/kg/dia, aproximadamente 11 vezes a dose diária de 450 mg num paciente de 60 kg com uma dose de mg. /m2 base.

Todas as gestações apresentam um risco histórico de defeitos congênitos, perda ou outros resultados adversos. O risco histórico estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Na população geral dos EUA, o risco estimado de defeitos congênitos graves e aborto espontâneo em gestações clinicamente reconhecidas é de 2 a 4% e 15 a 20%, respectivamente.

Consideração clínica

Risco materno e/ou embrio/fetal associado a doenças

A hipertensão na gravidez aumenta o risco materno de pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, parto prematuro e complicações no parto (por exemplo, necessidade de cesariana e hemorragia pós-parto). A hipertensão aumenta o risco fetal de restrição de crescimento intrauterino e morte intrauterina. As mulheres grávidas com hipertensão devem ser cuidadosamente monitorizadas e tratadas em conformidade.

Reações adversas fetais/neonatais

O metoprolol atravessa a placenta. Recém-nascidos de mães que receberam metoprolol durante a gravidez podem correr risco de hipotensão, hipoglicemia, bradicardia e depressão respiratória. Observe os neonatos e faça o manejo adequado.

Dados

Dados Humanos

Os dados de estudos observacionais publicados não demonstraram associação de malformações congênitas maiores e uso de metoprolol na gravidez. A literatura publicada relatou resultados inconsistentes de retardo de crescimento intrauterino, nascimento prematuro e mortalidade perinatal com o uso materno de metoprolol durante a gravidez; entretanto, esses estudos apresentam limitações metodológicas que dificultam a interpretação. As limitações metodológicas incluem desenho retrospectivo, uso concomitante de outros medicamentos e outros fatores de confusão não ajustados que podem explicar os achados do estudo, incluindo a doença subjacente na mãe. Estes estudos observacionais não podem estabelecer ou excluir definitivamente qualquer risco associado ao medicamento durante a gravidez.

Dados de animais

Foi demonstrado que o metoprolol aumenta a perda pós-implantação e diminui a sobrevivência neonatal em ratos em dosagens orais de 500 mg/kg/dia, ou seja, 11 vezes, numa dose de mg/m2 base, a dose diária de 450 mg em um paciente de 60 kg.

Nenhuma anormalidade fetal foi observada quando ratas grávidas receberam metoprolol por via oral até uma dose de 200 mg/kg/dia, ou seja, 4 vezes a dose diária de 400 mg em um paciente de 60 kg.

Lactação

Resumo de riscos

Dados limitados disponíveis na literatura publicada relatam que o metoprolol está presente no leite humano. A dose diária estimada de metoprolol para bebês recebida do leite materno varia de 0,05 mg a menos de 1 mg. A dosagem relativa estimada para bebês foi de 0,5% a 2% da dosagem ajustada ao peso da mãe (ver Dados). Nenhuma reação adversa do metoprolol em bebês amamentados foi identificada. Não há informações sobre os efeitos do metoprolol na produção de leite.

Consideração clínica

Monitoramento de reações adversas

Para uma mulher lactante que metaboliza lentamente o metoprolol, monitore o bebê amamentado quanto a bradicardia e outros sintomas de beta-bloqueio, como boca, pele ou olhos secos, diarréia ou constipação. Em um relatório de 6 mães tomando metoprolol, nenhuma relatou efeitos adversos em seus bebês amamentados.

Dados

Casos publicados limitados estimam que a dose diária infantil de metoprolol recebida do leite materno varia de 0,05 mg a menos de 1 mg.

Em 2 mulheres que tomavam quantidade não especificada de metoprolol, foram colhidas amostras de leite após uma dose de metoprolol. A quantidade estimada de metoprolol e alfa-hidroximetoprolol no leite materno é inferior a 2% da dosagem ajustada ao peso da mãe.

Num pequeno estudo, o leite materno foi recolhido a cada 2 a 3 horas durante um intervalo de dosagem, em três mães (pelo menos 3 meses após o parto) que tomaram metoprolol em quantidade não especificada. A quantidade média de metoprolol presente no leite materno foi de 71,5 mcg/dia (variação de 17,0 a 158,7). A dosagem relativa média para bebês foi de 0,5% da dosagem ajustada ao peso da mãe.

 Mulheres e Homens com Potencial Reprodutivo

Resumo de riscos

Com base na literatura publicada, os betabloqueadores (incluindo o metoprolol) podem causar disfunção erétil e inibir a motilidade dos espermatozoides. Em estudos de fertilidade animal, o metoprolol foi associado a efeitos adversos reversíveis na espermatogênese começando com uma dose oral de 3,5 mg/kg em ratos, o que corresponderia a uma dose de 34 mg/dia em humanos em mg/m2 equivalente, embora outros estudos não tenham demonstrado nenhum efeito do metoprolol no desempenho reprodutivo em ratos machos.

Nenhuma evidência de fertilidade prejudicada devido ao metoprolol foi observada em ratos

 Uso Pediátrico

A segurança e eficácia do LOPRESSOR não foram estabelecidas em pacientes pediátricos.

 Uso Geriátrico

Os estudos clínicos de LOPRESSOR na hipertensão não incluíram um número suficiente de indivíduos com 65 anos ou mais para determinar se respondem de forma diferente dos indivíduos mais jovens. Outra experiência clínica relatada em pacientes hipertensos não identificou diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens.

Em ensaios clínicos mundiais de Lopressor no infarto do miocárdio, onde aproximadamente 478 pacientes tinham mais de 65 anos de idade (0 com mais de 75 anos de idade), não foram encontradas diferenças de segurança e eficácia relacionadas à idade. Outra experiência clínica relatada em infarto do miocárdio não identificou diferenças na resposta entre pacientes idosos e mais jovens.

Em geral, use uma dose inicial baixa em pacientes idosos, dada a maior frequência de diminuição da função hepática, renal ou cardíaca e de doença concomitante ou outra terapia medicamentosa.

 Insuficiência Hepática

Não foram realizados estudos com LOPRESSOR em pacientes com insuficiência hepática. Como o LOPRESSOR é metabolizado pelo fígado, é provável que os níveis sanguíneos de metoprolol aumentem substancialmente com função hepática deficiente. Portanto, iniciar a terapia com doses inferiores às recomendadas para determinada indicação; e aumentar as doses gradualmente em pacientes com insuficiência hepática.

 Insuficiência Renal

A disponibilidade sistêmica e a meia-vida do metoprolol em pacientes com insuficiência renal não diferem em grau clinicamente significativo daquelas em indivíduos normais. Não é necessária redução da dose em pacientes com insuficiência renal crônica [ver[seeFarmacologia Clínica (12.3)].

 Mecanismo de Ação

Metoprolol é um beta1-agente bloqueador seletivo (cardiosseletivo) dos receptores adrenérgicos. Contudo, este efeito preferencial não é absoluto e, em concentrações plasmáticas mais elevadas, o metoprolol também inibe a beta2-adrenorreceptores, localizados principalmente na musculatura brônquica e vascular.

O metoprolol não tem atividade simpatomimética intrínseca e a atividade estabilizadora da membrana é detectável apenas em concentrações plasmáticas muito superiores às necessárias para o bloqueio beta. Experimentos em animais e humanos indicam que o metoprolol retarda a frequência sinusal e diminui a condução nodal AV.

O beta relativo1-a seletividade do metoprolol foi confirmada pelo seguinte: (1) Em indivíduos normais, o metoprolol é incapaz de reverter a beta2efeitos vasodilatadores mediados pela epinefrina. Isto contrasta com o efeito dos betabloqueadores não seletivos, que revertem completamente os efeitos vasodilatadores da epinefrina. (2) Em pacientes asmáticos, o metoprolol reduz o VEF1 e CVF significativamente menor do que um betabloqueador não seletivo, propranolol, em beta equivalente1doses bloqueadoras de receptores.

Hipertensão: O mecanismo dos efeitos anti-hipertensivos dos agentes betabloqueadores não foi elucidado. No entanto, vários mecanismos possíveis foram propostos: (1) antagonismo competitivo de catecolaminas em locais de neurônios adrenérgicos periféricos (especialmente cardíacos), levando à diminuição do débito cardíaco; (2) um efeito central que leva à redução do fluxo simpático para a periferia; e (3) supressão da atividade da renina.

Angina de peito: Ao bloquear os aumentos induzidos pelas catecolaminas na frequência cardíaca, na velocidade e extensão da contracção miocárdica e na pressão arterial, o metoprolol reduz as necessidades de oxigénio do coração em qualquer nível de esforço, tornando-o assim útil no tratamento a longo prazo da angina. peitoral.

Insuficiência cardíaca: O mecanismo preciso dos efeitos benéficos dos betabloqueadores na insuficiência cardíaca não foi elucidado.

 Farmacodinâmica

Estudos de farmacologia clínica confirmaram a atividade betabloqueadora do metoprolol no homem, conforme demonstrado por (1) redução da frequência cardíaca e do débito cardíaco em repouso e durante o exercício, (2) redução da pressão arterial sistólica durante o exercício, (3) inibição da taquicardia induzida por isoproterenol e (4) redução da taquicardia ortostática reflexa.

A relação entre os níveis plasmáticos de metoprolol e a redução da frequência cardíaca durante o exercício é independente da formulação farmacêutica. Beta1-os efeitos bloqueadores na faixa de 30-80% do efeito máximo (redução de aproximadamente 8 a 23% na frequência cardíaca durante o exercício) correspondem a concentrações plasmáticas de metoprolol de 30 a 540 nmol/L. O beta relativo1-diminuição da seletividade do metoprolol e bloqueio do beta2-adrenoceptores aumentam em concentrações plasmáticas acima de 300 nmol/L.

Um efeito beta-bloqueador significativo (medido pela redução da frequência cardíaca durante o exercício) ocorre dentro de 1 hora após a administração oral e sua duração está relacionada à dose. Por exemplo, uma redução de 50% do efeito máximo após doses orais únicas de 20, 50 e 100 mg ocorreu em 3,3, 5,0 e 6,4 horas, respectivamente, em indivíduos normais. Após doses orais repetidas de 100 mg duas vezes ao dia, uma redução significativa na pressão arterial sistólica durante o exercício foi evidente às 12 horas. Quando o medicamento foi infundido durante um período de 10 minutos, em voluntários normais, o beta-bloqueio máximo foi alcançado em aproximadamente 20 minutos. O efeito betabloqueador máximo equivalente é alcançado com doses orais e intravenosas na proporção de aproximadamente 2,5:1.

Existe uma relação linear entre o log dos níveis plasmáticos e a redução da frequência cardíaca durante o exercício. Contudo, a actividade anti-hipertensiva não parece estar relacionada com os níveis plasmáticos. Devido aos níveis plasmáticos variáveis ​​alcançados com uma determinada dose e à falta de uma relação consistente entre a atividade anti-hipertensiva e a dose, a seleção da dosagem adequada requer titulação individual.

Em vários estudos de pacientes com infarto agudo do miocárdio, a administração intravenosa seguida de administração oral de Lopressor causou redução na freqüência cardíaca, pressão arterial sistólica e débito cardíaco. O volume sistólico, a pressão arterial diastólica e a pressão diastólica final da artéria pulmonar permaneceram inalteradas.

 Farmacocinética

Absorção: A biodisponibilidade oral estimada do metoprolol de liberação imediata é de cerca de 50% devido ao metabolismo pré-sistêmico que é saturável, levando a um aumento não proporcional na exposição com o aumento da dose.

Distribuição: O metoprolol é amplamente distribuído com um volume de distribuição relatado de 3,2 a 5,6 L/kg. Cerca de 10% do metoprolol no plasma liga-se à albumina sérica. Sabe-se que o metoprolol atravessa a placenta e é encontrado no leite materno. Sabe-se também que o metoprolol atravessa a barreira hematoencefálica após administração oral e foram relatadas concentrações no LCR próximas às observadas no plasma. O metoprolol não é um substrato significativo da glicoproteína P.

Eliminação:A eliminação do Lopressor ocorre principalmente por biotransformação no fígado. A meia-vida média de eliminação do metoprolol é de 3 a 4 horas; em metabolizadores fracos do CYP2D6, a meia-vida pode ser de 7 a 9 horas.

Metabolismo: Lopressor é metabolizado principalmente pelo CYP2D6. O metoprolol é uma mistura racêmica de enantiômeros R e S e, quando administrado por via oral, apresenta metabolismo estereosseletivo que depende do fenótipo de oxidação. O CYP2D6 está ausente (metabolizadores fracos) em cerca de 8% dos caucasianos e em cerca de 2% da maioria das outras populações. Os metabolizadores fracos do CYP2D6 exibem concentrações plasmáticas de Lopressor várias vezes mais altas do que os metabolizadores extensos com atividade normal do CYP2D6, diminuindo assim a cardiosseletividade do Lopressor.

Excreção

Aproximadamente 95% da dose pode ser recuperada na urina. Na maioria dos indivíduos (metabolizadores extensos), menos de 5% de uma dose oral e menos de 10% de uma dose intravenosa são excretados como medicamento inalterado na urina. Em metabolizadores fracos, até 30% ou 40% das doses orais ou intravenosas, respectivamente, podem ser excretadas inalteradas; o restante é excretado pelos rins como metabólitos que parecem não ter atividade betabloqueadora. A depuração renal dos estereoisómeros não apresenta estereosseletividade na excreção renal.

Populações específicas

Pacientes geriátricos: A população geriátrica pode apresentar concentrações plasmáticas ligeiramente mais elevadas de metoprolol como resultado combinado de uma diminuição do metabolismo do medicamento na população idosa e de uma diminuição do fluxo sanguíneo hepático. No entanto, este aumento não é clinicamente significativo ou terapeuticamente relevante.

Renalimparidade: A disponibilidade sistêmica e a meia-vida do Lopressor em pacientes com insuficiência renal não diferem em grau clinicamente significativo daquelas em indivíduos normais.

Insuficiência Hepática: Uma vez que o medicamento é eliminado principalmente pelo metabolismo hepático, a insuficiência hepática pode afetar a farmacocinética do metoprolol.

Interações medicamentosas

O metoprolol é metabolizado predominantemente pelo CYP2D6. Em indivíduos saudáveis ​​com fenótipo de metabolizador extenso do CYP2D6, a administração concomitante de quinidina 100 mg, um potente inibidor do CYP2D6, e metoprolol de liberação imediata 200 mg triplicou a concentração de S-metoprolol e dobrou a meia-vida de eliminação do metoprolol. Em quatro pacientes com doença cardiovascular, a administração concomitante de propafenona 150 mg três vezes ao dia com metoprolol de liberação imediata 50 mg três vezes ao dia aumentou a concentração de metoprolol no estado estacionário de 2 a 5 vezes em comparação com o metoprolol sozinho. Metabolizadores extensos que usam concomitantemente medicamentos inibidores do CYP2D6 terão níveis sanguíneos de metoprolol aumentados (várias vezes), diminuindo a cardiosseletividade do metoprolol [vejaInteraçõesmedicamentosas([seeDrugInteractions(7.2)].

 Farmacogenômica

O CYP2D6 está ausente em cerca de 8% dos caucasianos (metabolizadores fracos) e em cerca de 2% da maioria das outras populações. O CYP2D6 pode ser inibido por vários medicamentos. Os metabolizadores fracos do CYP2D6 terão níveis sanguíneos de metoprolol aumentados (várias vezes), diminuindo a cardiosseletividade do metoprolol.

 Carcinogênese, Mutagênese, Prejuízo da Fertilidade

Estudos de longo prazo em animais foram realizados para avaliar o potencial carcinogênico do tartarato de metoprolol. Em estudos de 2 anos em ratos com três níveis de dosagem oral de até 800 mg/kg/dia (19 vezes, em mg/m2 (com base na dose diária de 400 mg para um paciente de 60 kg), não houve aumento no desenvolvimento de neoplasias benignas ou malignas de qualquer tipo que ocorressem espontaneamente. As únicas alterações histológicas que pareciam estar relacionadas com o medicamento foram um aumento da incidência de acumulação focal geralmente ligeira de macrófagos espumosos nos alvéolos pulmonares e um ligeiro aumento da hiperplasia biliar. Em um estudo de 21 meses em camundongos albinos suíços em três níveis de dosagem oral de até 750 mg/kg/dia (9 vezes, em uma dose de mg/m2 (com base na dose diária de 400 mg para um paciente de 60 kg), tumores pulmonares benignos (pequenos adenomas) ocorreram com mais frequência em camundongos fêmeas que receberam a dose mais alta do que em animais controle não tratados. Não houve aumento de tumores pulmonares malignos ou totais (benignos mais malignos), nem na incidência global de tumores ou tumores malignos. Este estudo de 21 meses foi repetido em camundongos CD-1, e não foram observadas diferenças estatisticamente ou biologicamente significativas entre camundongos tratados e controle de ambos os sexos para qualquer tipo de tumor.

Todos os testes de genotoxicidade realizados com tartarato de metoprolol (um estudo letal dominante em ratos, estudos cromossômicos em células somáticas, um estudo Salmonela/teste de mutagenicidade de microssomas de mamíferos e um teste de anomalia de núcleo em núcleos de interfase somática) e succinato de metoprolol (um Salmonela/teste de mutagenicidade em microssomas de mamíferos) foram negativos.

Nenhuma evidência de fertilidade prejudicada devido ao tartarato de metoprolol foi observada em um estudo realizado em ratos em doses de até 55,5 vezes, em mg/m2 base, a dose diária de 450 mg em um paciente de 60 kg.

 Hipertensão

Em estudos clínicos controlados, Lopressor demonstrou ser um agente anti-hipertensivo eficaz quando usado isoladamente ou como terapia concomitante com diuréticos do tipo tiazídico, em dosagens de 100 mg a 450 mg por dia. Em estudos clínicos controlados e comparativos, o Lopressor demonstrou ser um agente anti-hipertensivo tão eficaz quanto o propranolol, a metildopa e os diuréticos do tipo tiazídico, sendo igualmente eficaz nas posições supina e em pé.

 Angina de peito

Em ensaios clínicos controlados, o Lopressor, administrado duas ou quatro vezes ao dia, demonstrou ser um agente antianginoso eficaz, reduzindo o número de crises de angina e aumentando a tolerância ao exercício. A dosagem utilizada nestes estudos variou de 100 mg a 400 mg por dia. Um ensaio clínico controlado e comparativo mostrou que Lopressor era indistinguível do propranolol no tratamento da angina de peito.

 Infarto do Miocárdio

Em um grande estudo clínico (1.395 pacientes randomizados), duplo-cego, controlado por placebo, Lopressor demonstrou reduzir a mortalidade em 3 meses em 36% em pacientes com infarto do miocárdio suspeito ou definitivo.

Os pacientes foram randomizados e tratados o mais rápido possível após sua chegada ao hospital, uma vez estabilizada sua condição clínica e seu estado hemodinâmico cuidadosamente avaliado. Os indivíduos eram inelegíveis se apresentassem hipotensão, bradicardia, sinais periféricos de choque e/ou estertores basais superiores ao mínimo como sinais de insuficiência cardíaca congestiva. O tratamento inicial consistiu em administração intravenosa seguida de administração oral de Lopressor ou placebo, administrados em unidade coronariana ou unidade comparável. A terapia de manutenção oral com Lopressor ou placebo foi então continuada por 3 meses. Após esse período duplo-cego, todos os pacientes receberam Lopressor e foram acompanhados por até 1 ano.

O atraso médio desde o início dos sintomas até o início da terapia foi de 8 horas em ambos os grupos de tratamento com Lopressor e placebo. Entre os pacientes tratados com Lopressor, houve reduções comparáveis ​​na mortalidade em 3 meses para aqueles tratados precocemente (≤ 8 horas) e aqueles nos quais o tratamento foi iniciado mais tarde. Reduções significativas na incidência de fibrilação ventricular e dor no peito após terapia intravenosa inicial também foram observadas com Lopressor e foram independentes do intervalo entre o início dos sintomas e o início da terapia.

Neste estudo, os pacientes tratados com metoprolol receberam o medicamento muito cedo (por via intravenosa) e durante um período subsequente de 3 meses, enquanto os pacientes que receberam placebo não receberam tratamento com betabloqueadores durante esse período. O estudo foi, portanto, capaz de demonstrar um benefício do regime global de metoprolol, mas não pode separar o benefício do tratamento intravenoso muito precoce do benefício da terapia posterior com betabloqueadores. No entanto, como o regime global mostrou um claro efeito benéfico na sobrevivência sem evidência de um efeito adverso precoce na sobrevivência, um regime posológico aceitável é o regime preciso utilizado no ensaio. No entanto, como o benefício específico do tratamento muito precoce ainda não foi definido, também é razoável administrar o medicamento por via oral aos pacientes mais tarde, como é recomendado para alguns outros betabloqueadores.