Gardasil

Uso de frasco de dose única

Retire a dose de 0,5 mL da vacina do frasco para injetáveis ​​de dose única usando uma agulha e seringa estéreis e use imediatamente.

Uso de seringa pré-cheia

Este pacote não contém agulha. Agitar antes de usar. Coloque a agulha girando no sentido horário até que a agulha se encaixe firmemente na seringa. Administre a dose inteira de acordo com o protocolo padrão.

Estudos em meninas e mulheres (9 a 45 anos de idade) e meninos e homens (9 a 26 anos de idade)

Em 7 ensaios clínicos (5 Sulfato de Hidroxifosfato de Alumínio Amorfo [AAHS](controlado, 1 solução salina controlada por placebo e 1 não controlado), 18.083 indivíduos receberam GARDASIL ou controle AAHS ou placebo salino no dia da inscrição e aproximadamente 2 e 6 meses depois, e a segurança foi avaliada usando cartões de relatório de vacinação (VRC) vigilância auxiliada por 14 dias após cada injeção de GARDASIL ou controle de AAHS ou placebo salino nesses indivíduos. Os indivíduos que foram monitorados usando vigilância auxiliada por VRC incluíram 10.088 indivíduos de 9 a 45 anos de idade no momento da inscrição que receberam GARDASIL e 7.995 indivíduos que receberam controle de AAHS ou placebo salino. Poucos indivíduos (0,2%) descontinuaram devido a reações adversas. A distribuição racial das meninas e mulheres de 9 a 26 anos na população de segurança foi a seguinte: 62,3% brancas; 17,6% hispânicos (negros e brancos); 6,8% asiáticos; 6,7% Outros; 6,4% negros; e 0,3% de índios americanos. A distribuição racial das mulheres de 24 a 45 anos de idade na população de segurança do Estudo 6 foi a seguinte: 20,6% brancas; 43,2% hispânicos (negros e brancos); 0,2% Outros; 4,8% Negros; 31,2% asiáticos; e 0,1% de índios americanos. A distribuição racial dos meninos e homens de 9 a 26 anos na população de segurança foi a seguinte: 42,0% brancos; 19,7% hispânicos (negros e brancos); 11,0% asiáticos; 11,2% Outros; 15,9% Negros; e 0,1% de índios americanos.

Reações adversas comuns no local da injeção em meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade

As reações adversas no local da injeção que foram observadas entre os receptores de GARDASIL com uma frequência de pelo menos 1,0% e também com uma frequência maior do que a observada entre os receptores de controle de AAHS ou placebo com solução salina são mostradas na Tabela 1.

Reações adversas comuns no local da injeção em meninos e homens de 9 a 26 anos de idade

As reações adversas no local da injeção que foram observadas entre os receptores de GARDASIL com uma frequência de pelo menos 1,0% e também com uma frequência maior do que a observada entre os receptores de controle de AAHS ou placebo com solução salina são mostradas na Tabela 2.

Avaliação de reações adversas no local da injeção por dose em meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade

Uma análise das reações adversas no local da injeção em meninas e mulheres por dose é mostrada na Tabela 3. Das meninas e mulheres que relataram uma reação no local da injeção, 94,3% consideraram a reação adversa no local da injeção de intensidade leve ou moderada.

Avaliação de reações adversas no local da injeção por dose em meninos e homens de 9 a 26 anos de idade

Uma análise das reações adversas no local da injeção em meninos e homens por dose é mostrada na Tabela 4. Dos meninos e homens que relataram uma reação no local da injeção, 96,4% consideraram que a reação adversa no local da injeção era de intensidade leve ou moderada.

Reações adversas sistêmicas comuns em meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade

Dor de cabeça foi a reação adversa sistêmica mais comumente relatada em ambos os grupos de tratamento (GARDASIL = 28,2% e controle de AAHS ou placebo com solução salina = 28,4%). A febre foi a próxima reação adversa sistêmica mais comumente relatada em ambos os grupos de tratamento (GARDASIL = 13,0% e controle de AAHS ou placebo com solução salina = 11,2%).

As reações adversas que foram observadas entre os receptores de GARDASIL, com uma frequência maior ou igual a 1,0%, onde a incidência no grupo GARDASIL foi maior ou igual à incidência no controle de AAHS ou grupo placebo de solução salina, são mostradas na Tabela 5 .

Reações adversas sistêmicas comuns em meninos e homens de 9 a 26 anos de idade

Dor de cabeça foi a reação adversa sistêmica mais comumente relatada em ambos os grupos de tratamento (GARDASIL = 12,3% e controle de AAHS ou placebo com solução salina = 11,2%). A febre foi a próxima reação adversa sistêmica mais comumente relatada em ambos os grupos de tratamento (GARDASIL = 8,3% e controle de AAHS ou placebo com solução salina = 6,5%).

As reações adversas que foram observadas entre os receptores de GARDASIL, com uma frequência maior ou igual a 1,0%, onde a incidência no grupo que recebeu GARDASIL foi maior ou igual à incidência no grupo controle de AAHS ou grupo placebo de solução salina, são mostradas em Tabela 6.

Avaliação da febre por dose em meninas e mulheres 9 Através 26 Anos de idade

Uma análise da febre em meninas e mulheres por dose é mostrada na Tabela 7.

Avaliação da febre por dose em meninos e homens de 9 a 26 anos de idade

Uma análise da febre em meninos e homens por dose é mostrada na Tabela 8.

Reações adversas graves em toda a população do estudo

Nos estudos clínicos, 258 indivíduos (GARDASIL N = 128 ou 0,8%; placebo N = 130 ou 1,0%) de 29.323 (GARDASIL N = 15.706; controle AAHS N = 13.023; ou placebo salino N = 594) indivíduos (9- até meninas e mulheres de 45 anos; e meninos e homens de 9 a 26 anos) relataram uma reação adversa sistêmica grave.

De toda a população do estudo (29.323 indivíduos), 0,04% das reações adversas sistémicas graves notificadas foram consideradas relacionadas com a vacina pelo investigador do estudo. As reações adversas sistêmicas graves relatadas com mais frequência (frequência de 4 casos ou mais com GARDASIL, controle AAHS, solução salina placebo ou o total de todos os três), independentemente da causalidade, foram:

Dor de cabeça [0.02% GARDASIL (3 cases) vs. 0.02% AAHS control (2 cases)],
Gastroenterite [0.02% GARDASIL (3 cases) vs. 0.02% AAHS control (2 cases)],
Apendicite [0.03% GARDASIL (5 cases) vs. 0.01% AAHS control (1 case)],
Doença inflamatória pélvica [0.02% GARDASIL (3 cases) vs. 0.03% AAHS control (4 cases)],
Infecção do trato urinário [0.01% GARDASIL (2 cases) vs. 0.02% AAHS control (2 cases)],
Pneumonia [0.01% GARDASIL (2 cases) vs. 0.02% AAHS control (2 cases)],
Pielonefrite [0.01% GARDASIL (2 cases) vs. 0.02% AAHS control (3 cases)],
Embolia pulmonar [0.01% GARDASIL (2 cases) vs. 0.02% AAHS control (2 cases)].

Um caso (0,006% de GARDASIL; 0,0% de controle de AAHS ou solução salina placebo) de broncoespasmo; e 2 casos (0,01% GARDASIL; 0 0,0% de controle de AAHS ou placebo com solução salina) de asma foram relatadas como reações adversas sistêmicas graves que ocorreram após qualquer visita de vacinação.

Além disso, houve 1 indivíduo nos ensaios clínicos, no grupo que recebeu GARDASIL, que relatou duas reações adversas graves no local da injeção (dor no local da injeção e comprometimento do movimento articular no local da injeção).

Mortes em toda a população do estudo

Nos estudos clínicos, 40 mortes (GARDASIL N = 21 ou 0,1%; placebo N = 19 ou 0,1%) foram relatadas em 29.323 (GARDASIL N = 15.706; controle AAHS N = 13.023, solução salina placebo N = 594) indivíduos (9- até meninas e mulheres de 45 anos; e meninos e homens de 9 a 26 anos). Os eventos relatados foram consistentes com os eventos esperados em populações saudáveis ​​de adolescentes e adultos. A causa mais comum de morte foi acidente automobilístico (5 indivíduos que receberam GARDASIL e 4 indivíduos que receberam controle de AAHS), seguido por overdose de drogas/suicídio (2 indivíduos que receberam GARDASIL e 6 indivíduos que receberam controle de AAHS), ferimento por arma de fogo (1 indivíduo que recebeu GARDASIL e 3 indivíduos que receberam controle de AAHS) e embolia pulmonar/trombose venosa profunda (1 indivíduo que recebeu GARDASIL e 1 indivíduo que recebeu controle de AAHS). Além disso, ocorreram 2 casos de sepse, 1 caso de câncer de pâncreas, 1 caso de arritmia, 1 caso de tuberculose pulmonar, 1 caso de hipertireoidismo, 1 caso de embolia pulmonar pós-operatória e insuficiência renal aguda, 1 caso de traumatismo cranioencefálico lesão/parada cardíaca, 1 caso de lúpus eritematoso sistêmico, 1 caso de acidente vascular cerebral, 1 caso de câncer de mama e 1 caso de câncer de nasofaringe no grupo que recebeu GARDASIL; 1 caso de asfixia, 1 caso de leucemia linfocítica aguda, 1 caso de intoxicação química e 1 caso de isquemia miocárdica no grupo controle AAHS; e 1 caso de meduloblastoma no grupo placebo com solução salina.

Distúrbios autoimunes sistêmicos em meninas e mulheres de 9 a 26 anos de idade

Nos estudos clínicos, meninas e mulheres de 9 a 26 anos foram avaliadas quanto a novas condições médicas que ocorreram ao longo do acompanhamento. Novas condições médicas potencialmente indicativas de um distúrbio autoimune sistêmico observadas no grupo que recebeu GARDASIL ou controle de AAHS ou placebo salino são mostradas na Tabela 9. Esta população inclui todas as meninas e mulheres que receberam pelo menos uma dose de GARDASIL ou controle de AAHS ou placebo salino e tinha dados de segurança disponíveis.

Distúrbios autoimunes sistêmicos em meninos e homens de 9 a 26 anos de idade

Nos estudos clínicos, meninos e homens de 9 a 26 anos de idade foram avaliados quanto a novas condições médicas que ocorreram ao longo do acompanhamento. Novas condições médicas potencialmente indicativas de um distúrbio autoimune sistêmico observadas no grupo que recebeu GARDASIL ou controle de AAHS ou placebo salino são mostradas na Tabela 10. Esta população inclui todos os meninos e homens que receberam pelo menos uma dose de GARDASIL ou controle de AAHS ou placebo salino e tinha dados de segurança disponíveis.

Segurança no uso concomitante com RECOMBIVAX HB® [hepatitis B vaccine (recombinant)] em meninas e mulheres de 16 a 23 anos de idade

A segurança de GARDASIL quando administrado concomitantemente com RECOMBIVAX HB® [hepatitis B vaccine (recombinant)] foi avaliado em um estudo controlado pela AAHS com 1.871 meninas e mulheres com idade média de 20,4 anos [see Clinical Studies (14.10)]. A distribuição racial dos indivíduos do estudo foi a seguinte: 61,6% Brancos; 23,8% Outros; 11,9% Negros; 1,6% hispânicos (negros e brancos); 0,8% Asiático; e 0,3% de índios americanos. As taxas de reações adversas sistêmicas e no local da injeção foram semelhantes entre meninas e mulheres que receberam vacinação concomitante em comparação com aquelas que receberam GARDASIL ou RECOMBIVAX HB [hepatitis B vaccine (recombinant)].

Segurança no uso concomitante com Menactra [Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine] e Adacel [Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed (Tdap)]

A segurança de GARDASIL quando administrado concomitantemente com Menactra [Meningococcal (Groups A, C, Y and W-135) Polysaccharide Diphtheria Toxoid Conjugate Vaccine] e Adacel [Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine Adsorbed (Tdap)] foi avaliado em um estudo randomizado de 1.040 meninos e meninas com idade média de 12,6 anos [see Clinical Studies (14.11)]. A distribuição racial dos sujeitos do estudo foi a seguinte: 77,7% Brancos; 1,4% Multirracial; 12,3% Negros; 6,8% hispânicos (negros e brancos); 1,2% Asiático; 0,4% de índios americanos e 0,2% de índios.

Houve um aumento no inchaço no local da injeção relatado no local da injeção de GARDASIL (concomitante = 10,9%, não concomitante = 6,9%) quando GARDASIL foi administrado concomitantemente com Menactra e Adacel em comparação com não concomitante (separado por 1 mês) vacinação. A maioria das experiências adversas de inchaço no local da injeção foram relatadas como de intensidade leve a moderada.

Segurança em mulheres de 27 a 45 anos de idade

O perfil de reações adversas em mulheres dos 27 aos 45 anos de idade foi comparável ao perfil observado em raparigas e mulheres dos 9 aos 26 anos de idade.

Categoria B de Gravidez

Estudos de reprodução foram realizados em ratas em doses equivalentes à dose humana recomendada e não revelaram nenhuma evidência de fertilidade feminina prejudicada ou dano ao feto devido ao GARDASIL. Não existem, no entanto, estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. Como os estudos de reprodução animal nem sempre são preditivos das respostas humanas, GARDASIL deve ser utilizado durante a gravidez apenas se for claramente necessário.

Uma avaliação do efeito do GARDASIL no desenvolvimento embriofetal, pré e pós-desmame foi realizada em ratos. Um grupo de ratas recebeu GARDASIL duas vezes antes da gestação, durante o período de organogênese (dia 6 de gestação) e no dia 7 de lactação. Um segundo grupo de ratas grávidas recebeu GARDASIL durante o período de organogênese (dia 6 de gestação) e na lactação Somente dia 7. GARDASIL foi administrado a 0,5 mL/rato/ocasião (120 mcg de proteína total que é equivalente à dose humana recomendada) por injeção intramuscular. Não foram observados efeitos adversos no acasalamento, fertilidade, gravidez, parto, lactação, desenvolvimento embriofetal ou pré e pós-desmame. Não houve malformações fetais relacionadas à vacina ou outras evidências de teratogênese observadas neste estudo. Além disso, não houve efeitos relacionados ao tratamento nos sinais de desenvolvimento, comportamento, desempenho reprodutivo ou fertilidade da prole.

Estudos clínicos em humanos

Em estudos clínicos, as mulheres foram submetidas a testes de urina para gravidez antes da administração de cada dose de GARDASIL. As mulheres que estavam grávidas antes da conclusão de um regime de 3 doses de GARDASIL foram instruídas a adiar a conclusão do seu regime de vacinação até a resolução da gravidez.

GARDASIL não é indicado para mulheres com 27 anos ou mais. No entanto, foram coletados dados de segurança em mulheres de 16 a 45 anos de idade, e 3.819 mulheres (GARDASIL N = 1.894 vs. controle AAHS ou placebo salino N = 1.925) relataram pelo menos 1 gravidez cada.

As proporções globais de gravidezes que resultaram num resultado adverso, definidas como os números combinados de aborto espontâneo, morte fetal tardia e casos de anomalias congénitas do número total de resultados de gravidez para os quais um resultado era conhecido (e excluindo interrupções eletivas), foram 22,6% (446/1973) em mulheres que receberam GARDASIL e 23,1% (460/1994) em mulheres que receberam controle de AAHS ou placebo com solução salina.

No geral, 55 e 65 mulheres no grupo que recebeu controle GARDASIL ou AAHS ou placebo salino, respectivamente (2,9% e 3,4% de todas as mulheres que relataram gravidez nos respectivos grupos de vacinação), experimentaram uma reação adversa grave durante a gravidez. Os eventos mais comuns relatados foram condições que podem resultar em cesariana (por exemplo, falha no trabalho de parto, má apresentação, desproporção cefalopélvica), início prematuro do trabalho de parto (por exemplo, ameaça de aborto, ruptura prematura de membranas) e problemas médicos relacionados à gravidez (por exemplo, , pré-eclâmpsia, hiperêmese). As proporções de mulheres grávidas que sofreram tais eventos foram comparáveis ​​entre os grupos que receberam GARDASIL e controle de AAHS ou placebo com solução salina.

Houve 45 casos de anomalia congênita em gestações que ocorreram em mulheres que receberam GARDASIL e 34 casos de anomalia congênita em gestações que ocorreram em mulheres que receberam controle de AAHS ou placebo com solução salina.

Outras subanálises foram realizadas para avaliar gestações com início estimado dentro de 30 dias ou mais de 30 dias após a administração de uma dose de GARDASIL ou controle de AAHS ou placebo salino. Para gestações com início estimado dentro de 30 dias após a vacinação, foram observados 5 casos de anomalia congênita no grupo que recebeu GARDASIL em comparação com 1 caso de anomalia congênita no grupo que recebeu controle de AAHS ou placebo com solução salina. As anomalias congênitas observadas em gestações com início estimado dentro de 30 dias após a vacinação incluíram estenose pilórica, megacólon congênito, hidronefrose congênita, displasia de quadril e pé torto. Por outro lado, em gestações com início mais de 30 dias após a vacinação, foram observados 40 casos de anomalia congênita no grupo que recebeu GARDASIL, em comparação com 33 casos de anomalia congênita no grupo que recebeu controle de AAHS ou solução salina placebo.

As mulheres que recebem GARDASIL durante a gravidez são incentivadas a entrar em contato com a Merck Sharp & Dohme LLC pelo telefone 1-877-888-4231 ou VAERS pelo telefone 1-800-822-7967 ou www.vaers.hhs.gov .

Mulheres de 16 a 45 anos de idade

Não se sabe se GARDASIL é excretado no leite humano. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano, deve-se ter cautela quando GARDASIL é administrado a mulheres que amamentam.

O controle GARDASIL ou AAHS foi administrado a um total de 1.133 mulheres (vacina N = 582, controle AAHS N = 551) durante os estudos clínicos relevantes de Fase 3.

No geral, 27 e 13 bebês de mulheres que receberam GARDASIL ou controle de AAHS, respectivamente (representando 4,6% e 2,4% do número total de mulheres que amamentaram durante o período em que receberam GARDASIL ou controle de AAHS, respectivamente), experimentaram uma reação adversa grave.

Numa análise post-hoc de estudos clínicos, um maior número de lactentes (n = 7) cujas mães receberam GARDASIL tiveram doenças respiratórias agudas nos 30 dias após a vacinação da mãe, em comparação com lactentes (n = 2) cujas mães recebeu controle AAHS.

Eficácia de GARDASIL na prevenção de doenças genitais relacionadas ao HPV dos tipos 6, 11, 16 ou 18 em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade, independentemente da exposição atual ou anterior aos tipos de HPV da vacina

Os ensaios clínicos incluíram meninas e mulheres, independentemente da exposição atual ou anterior aos tipos de HPV da vacina, e análises adicionais foram realizadas para avaliar o impacto de GARDASIL em relação às doenças cervicais e genitais relacionadas ao HPV 6, 11, 16 e 18. nessas meninas e mulheres. Aqui, as análises incluíram eventos que surgiram entre raparigas e mulheres, independentemente do estado basal de PCR e do estado serológico, incluindo infecções por HPV que estavam presentes no início da vacinação, bem como eventos que surgiram de infecções que foram adquiridas após o início da vacinação.

O impacto da GARDASIL em meninas e mulheres, independentemente da exposição atual ou anterior a uma vacina do tipo HPV, é mostrado na Tabela 14. O impacto foi medido a partir de 1 mês após a dose 1. A eficácia profilática denota a eficácia da vacina em meninas e mulheres que não foram previamente vacinadas (PCR negativo e seronegativos) aos tipos de HPV relevantes no Dia 1. Também são apresentados o impacto da vacina em raparigas e mulheres que foram positivas para a infecção por HPV da vacina, bem como o impacto da vacina entre raparigas e mulheres, independentemente do estado de PCR do HPV da vacina e do estado serológico da vacina. A maioria das NIC e verrugas genitais, VIN e VaIN relacionadas a um tipo de HPV de vacina detectada no grupo que recebeu GARDASIL ocorreu como consequência da infecção por HPV com o tipo de HPV relevante que já estava presente no Dia 1.

Não houve evidência clara de protecção contra doenças causadas por tipos de HPV para os quais as raparigas e mulheres eram positivas na PCR, independentemente do estado serológico no início do estudo.

Eficácia de GARDASIL na prevenção de qualquer doença genital relacionada ao tipo de HPV em meninas e mulheres de 16 a 26 anos de idade, independentemente da infecção atual ou anterior com tipos de HPV vacinais ou não vacinais

O impacto de GARDASIL contra a carga global de doenças displásicas ou papilomatosas cervicais, vulvares e vaginais, independentemente da detecção do HPV, resulta de uma combinação de eficácia profilática contra os tipos de HPV da vacina, contribuição para a doença dos tipos de HPV da vacina presentes no momento da vacinação, a doença contribuição de tipos de HPV não contidos na vacina e doenças nas quais o HPV não foi detectado.

Análises de eficácia adicionais foram realizadas em 2 populações: (1) uma população geralmente virgem para HPV (negativa para 14 tipos comuns de HPV e com teste de Papanicolaou negativo para SIL [Squamous Intraepithelial Lesion] no Dia 1), aproximando uma população de meninas e mulheres sexualmente ingênuas e (2) a população geral do estudo de meninas e mulheres, independentemente do status basal do HPV, algumas das quais tinham doença relacionada ao HPV no Dia 1.

Entre meninas e mulheres geralmente não expostas ao HPV e entre todas as meninas e mulheres na população do estudo (incluindo meninas e mulheres com infecção por HPV no Dia 1), GARDASIL reduziu a incidência geral de NIC 2/3 ou AIS; de VIN 2/3 ou VaIN 2/3; de CIN (qualquer grau) ou AIS; e de Verrugas Genitais (Tabela 15). Estas reduções deveram-se principalmente a reduções nas lesões causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV em raparigas e mulheres que não foram previamente vacinadas (seronegativas e PCR negativas) para o tipo específico de HPV da vacina relevante. Meninas e mulheres infectadas podem já ter NIC 2/3 ou AIS no Dia 1 e algumas desenvolverão NIC 2/3 ou AIS durante o acompanhamento, seja relacionado a uma vacina ou ao tipo de HPV não vacinado presente no momento da vacinação ou relacionado a um tipo de HPV não vacinal e não presente no momento da vacinação.

Eficácia de GARDASIL na prevenção da doença anogenital relacionada ao HPV dos tipos 6, 11, 16 ou 18 em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade, independentemente da exposição atual ou anterior aos tipos de HPV da vacina

O Estudo 5 incluiu meninos e homens, independentemente da exposição atual ou anterior aos tipos de HPV da vacina, e análises adicionais foram realizadas para avaliar o impacto de GARDASIL em relação à doença anogenital relacionada ao HPV 6, 11, 16 e 18 nesses meninos. e homens. Aqui, as análises incluíram eventos que surgiram entre rapazes e homens, independentemente do estado basal de PCR e do estado serológico, incluindo infeções por HPV que estavam presentes no início da vacinação, bem como eventos que surgiram de infeções que foram adquiridas após o início da vacinação.

O impacto de GARDASIL em meninos e homens, independentemente da exposição atual ou anterior a uma vacina do tipo HPV, é mostrado na Tabela 16. O impacto foi medido a partir do Dia 1. A eficácia profilática indica a eficácia da vacina em meninos e homens que não foram previamente tratados (PCR negativo e soronegativo) para os tipos de HPV relevantes no Dia 1. Também são apresentados o impacto da vacina em meninos e homens que foram positivos para infecção por HPV da vacina, bem como o impacto da vacina entre meninos e homens, independentemente do status de PCR de HPV da vacina inicial e do status sorológico. A maioria das doenças anogenitais relacionadas com um tipo de HPV da vacina detectada no grupo que recebeu GARDASIL ocorreu como consequência da infecção por HPV com o tipo de HPV relevante que já estava presente no Dia 1.

Não houve evidência clara de protecção contra doenças causadas por tipos de HPV para os quais rapazes e homens foram positivos na PCR, independentemente do estado serológico no início do estudo.

Eficácia de GARDASIL na prevenção de qualquer doença anogenital relacionada ao tipo de HPV em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade, independentemente da infecção atual ou anterior com tipos de HPV vacinais ou não vacinais

O impacto de GARDASIL contra a carga global da doença anogenital displásica ou papilomatosa, independentemente da detecção do HPV, resulta de uma combinação de eficácia profilática contra os tipos de HPV da vacina, contribuição para a doença dos tipos de HPV da vacina presentes no momento da vacinação, contribuição para a doença dos tipos de HPV não contida na vacina e doença na qual o HPV não foi detectado.

Análises de eficácia adicionais do Estudo 5 foram realizadas em 2 populações: (1) uma população geralmente virgem para HPV que consistia em meninos e homens soronegativos e PCR negativo para HPV 6, 11, 16 e 18 e PCR negativo para HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 e 59 no Dia 1, aproximando-se de uma população de meninos e homens sexualmente ingênuos e (2) a população geral do estudo de meninos e homens, independentemente do status basal de HPV, alguns dos quais tinham doença relacionada ao HPV no Dia 1.

Entre meninos e homens geralmente virgens de HPV e entre todos os meninos e homens no Estudo 5 (incluindo meninos e homens com infecção por HPV no Dia 1), GARDASIL reduziu a incidência geral de doença anogenital (Tabela 17). Estas reduções deveram-se principalmente a reduções nas lesões causadas pelos tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV em rapazes e homens que não foram previamente vacinados (seronegativos e PCR negativos) para o tipo específico de HPV da vacina relevante. Meninos e homens infectados podem já ter doença anogenital no Dia 1 e alguns desenvolverão doença anogenital durante o acompanhamento, seja relacionada a um tipo de HPV vacinal ou não vacinal presente no momento da vacinação ou relacionada a um tipo de HPV não vacinal não presente no momento da vacinação.

Ensaios para medir a resposta imunológica

O título mínimo de anti-HPV que confere eficácia protetora não foi determinado.

Como houve poucos casos de doença em indivíduos virgens (PCR negativo e soronegativos) aos tipos de HPV da vacina no início do estudo no grupo que recebeu GARDASIL, não foi possível estabelecer níveis mínimos de anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e níveis de anticorpos anti-HPV 18 que protegem contra doenças clínicas causadas por HPV 6, 11, 16 e/ou 18.

A imunogenicidade de GARDASIL foi avaliada em 23.951 meninas e mulheres de 9 a 45 anos de idade (GARDASIL N = 12.634; controle AAHS ou placebo salino N = 11.317) e 5.417 meninos e homens de 9 a 26 anos de idade (GARDASIL N = 3.109; controle de AAHS ou placebo com solução salina N = 2.308).

Foram utilizados imunoensaios específicos do tipo com padrões específicos do tipo para avaliar a imunogenicidade para cada tipo de HPV da vacina. Estes ensaios mediram anticorpos contra epítopos neutralizantes para cada tipo de HPV. As escalas para estes ensaios são exclusivas para cada tipo de HPV; portanto, comparações entre tipos e outros ensaios não são apropriadas.

Resposta Imune ao GARDASIL

As análises de imunogenicidade primária foram realizadas em uma população de imunogenicidade por protocolo (PPI). Esta população consistia em indivíduos que eram soronegativos e PCR negativos para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) no momento da inscrição, permaneceram negativos por PCR de HPV para o(s) tipo(s) de HPV relevante(s) até 1 mês após a dose 3 (mês 7), receberam todas as 3 vacinações e não se desviou do protocolo do estudo de forma que pudesse interferir nos efeitos da vacina.

A imunogenicidade foi medida por (1) a percentagem de indivíduos que eram seropositivos para anticorpos contra o tipo de HPV da vacina relevante e (2) o título médio geométrico (GMT).

Em estudos clínicos em meninas e mulheres de 16 a 26 anos, 99,8%, 99,8%, 99,8% e 99,4% que receberam GARDASIL tornaram-se anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 11. Soropositivo para HPV 18, respectivamente, 1 mês após a dose 3 em todas as faixas etárias testadas.

Em estudos clínicos em mulheres de 27 a 45 anos de idade, 98,2%, 97,9%, 98,6% e 97,1% que receberam GARDASIL tornaram-se anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 soropositivos, respectivamente, 1 mês após a dose 3 em todas as faixas etárias testadas.

Em estudos clínicos em meninos e homens de 16 a 26 anos, 98,9%, 99,2%, 98,8% e 97,4% que receberam GARDASIL tornaram-se anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 11. Soropositivo para HPV 18, respectivamente, 1 mês após a dose 3 em todas as faixas etárias testadas.

Em todas as populações, os GMTs anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 e anti-HPV 18 atingiram o pico no mês 7 (Tabela 18 e Tabela 19). Os GMT diminuíram ao longo do mês 24 e depois estabilizaram ao longo do mês 36 em níveis acima da linha de base. As Tabelas 20 e 21 mostram a persistência dos títulos médios geométricos de cLIA anti-HPV por sexo e faixa etária. A duração da imunidade após um esquema completo de imunização com GARDASIL não foi estabelecida.

As Tabelas 18 e 19 apresentam os dados de imunogenicidade do Mês 7 para raparigas e mulheres e rapazes e homens. As respostas anti-HPV 1 mês após a dose 3 entre meninas adolescentes de 9 a 15 anos não foram inferiores às respostas anti-HPV em meninas e mulheres de 16 a 26 anos no banco de dados combinado de estudos de imunogenicidade para GARDASIL. As respostas anti-HPV 1 mês após a dose 3 entre meninos adolescentes de 9 a 15 anos de idade não foram inferiores às respostas anti-HPV em meninos e homens de 16 a 26 anos de idade no Estudo 5.

Com base nesta ponte de imunogenicidade, infere-se a eficácia de GARDASIL em meninas e meninos adolescentes de 9 a 15 anos de idade.

Resposta do GMT à variação no regime de dosagem em mulheres de 18 a 26 anos

As meninas e mulheres avaliadas na população EPI dos estudos clínicos receberam todas as 3 vacinações no prazo de 1 ano após a inscrição. Uma análise dos dados da resposta imunológica sugere que a flexibilidade de ±1 mês para a Dose 2 (ou seja, do Mês 1 ao Mês 3 no regime de vacinação) e a flexibilidade de ±2 meses para a Dose 3 (ou seja, do Mês 4 ao Mês 8 no regime de vacinação ) não afetam as respostas imunológicas ao GARDASIL.

Duração da resposta imunológica ao GARDASIL

A duração da imunidade após um esquema completo de imunização com GARDASIL não foi estabelecida. Os GMTs anti-HPV máximos para os tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV ocorreram no mês 7. Os GMTs anti-HPV para os tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV foram semelhantes entre as medições no mês 24 e no mês 60 no Estudo 2 .

Persistência de Eficácia

Uma extensão do Estudo 4 utilizou registros nacionais de saúde na Dinamarca, Islândia, Noruega e Suécia para monitorar casos finais de NIC relacionada ao HPV 6, 11, 16 ou 18 (qualquer grau), AIS, câncer cervical, câncer vulvar , ou câncer vaginal entre 2.650 meninas e mulheres de 16 a 23 anos de idade no momento da inscrição que foram randomizadas para vacinação com GARDASIL e consentiram em ser acompanhadas no estudo de extensão. Uma análise provisória da população de eficácia por protocolo incluiu 1.902 indivíduos que completaram a série de vacinação GARDASIL dentro de um ano, eram ingênuos ao tipo de HPV relevante até 1 mês após a 3ª dose, não tinham violações do protocolo e tinham dados de acompanhamento disponíveis. O acompanhamento médio desde a vacinação inicial foi de 6,7 anos, com uma variação de 2,8 a 8,4 anos. Nenhum caso de NIC relacionada ao HPV 6, 11, 16 ou 18 (qualquer grau), AIS, câncer cervical, câncer vulvar ou câncer vaginal foi observado em um total de 5.765 pessoas-ano em risco.

Uma extensão de um estudo de Fase 3 (Estudo 7) no qual 614 meninas e 565 meninos de 9 a 15 anos de idade no momento da inscrição foram randomizados para vacinação com GARDASIL, indivíduos acompanhados ativamente para casos finais de HPV 6, 11, 16 ou Infecção persistente relacionada ao 18, NIC (qualquer grau), AIS, VIN, VaIN, câncer cervical, câncer vulvar, câncer vaginal e lesões genitais a partir do início da atividade sexual ou dos 16 anos em diante. Uma análise provisória da população de eficácia por protocolo incluiu 246 meninas e 168 meninos que completaram a série de vacinação GARDASIL dentro de um ano, eram soronegativos para o tipo de HPV relevante no início da série de vacinação e não haviam iniciado atividade sexual antes de receberem a série de vacinação. terceira dose de GARDASIL. A mediana de acompanhamento, desde a primeira dose da vacina, foi de 7,2 anos, com variação de 0,5 a 8,5 anos. Nenhum caso de infecção persistente com pelo menos 12 meses de duração e nenhum caso de NIC relacionada ao HPV 6, 11, 16 ou 18 (qualquer grau), AIS, VIN, VaIN, câncer cervical, câncer vulvar, câncer vaginal , ou lesões genitais foram observadas em um total de 1.105 pessoas-ano em risco. Houve 4 casos de infecção persistente relacionada ao HPV 6, 11, 16 ou 18 com pelo menos 6 meses de duração, incluindo 3 casos relacionados ao HPV 16 e 1 caso relacionado ao HPV 6, nenhum dos quais persistiu até 12 duração de meses.

Persistência da resposta imunológica

Os relatórios provisórios dos dois estudos de extensão descritos acima incluíram análises de títulos de anticorpos anti-HPV específicos do tipo, 9 anos após a primeira dose, para meninas e mulheres de 16 a 23 anos de idade no momento da inscrição (variação de 1.178 a 1.331 indivíduos com dados avaliáveis ​​sobre HPV tipos) e aos 8 anos após a primeira dose para rapazes e raparigas dos 9 aos 15 anos de idade no momento da inscrição (intervalo de 436 a 440 indivíduos com dados avaliáveis ​​entre os tipos de HPV). Os GMTs anti-HPV 6, 11, 16 e 18 medidos por cLIA diminuíram em comparação com os valores correspondentes em momentos anteriores, mas as proporções de indivíduos soropositivos variaram de 88,4% a 94,4% para anti-HPV 6, de 89,1% a 95,5% para anti-HPV 11, de 96,8% a 99,1% para anti-HPV 16 e de 60,0% a 64,1% para anti-HPV 18.